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四川大学华西医院生物治疗国重钱志勇教授团队:Lyp-1修饰的DOX/IR820共载胶束用于乳腺癌的温和热疗/光动力/化疗联合治疗

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室钱志勇教授团队于2016年11月在Biomaterials(影响因子10.273)发表文章“Mild Photothermal Therapy/Photodynamic Therapy/Chemotherapy of Breast Cancer by Lyp-1 Modified Docetaxel/IR820 Co-loaded Micelles”(点击下方二维码即可阅读原文)。



肿瘤的异质性决定了单一的肿瘤治疗方式难以获得理想的抗肿瘤效果。而联合治疗方式已被证实能够有效增强抗肿瘤药物的抑瘤效果并降低药物引起的毒副作用。纳米生物材料由于其多功能性及多样性,能够对具有多种治疗功能的药物进行装载;同时,通过靶向肿瘤的配体修饰,能实现药物的高效靶向递送。但如何合理有效地构建靶向纳米药物制剂仍然是纳米药物开发中需解决的关键问题。


本论文在课题组原有工作的基础上,构建了一种具有p32特异性靶向的多功能复合纳米胶束载药体系(如图1所示)。通过合理调控两嵌段共聚物mPEG-PCL和PCL-g-PEI-g-PEG的比例,成功通过薄膜水化法获得粒径均匀的装载了多烯紫杉醇(DTX)的复合纳米胶束载体;同时,通过调控纳米胶束表面的PEI比例,可有效吸附表面呈负电荷的近红外染料IR820。复合纳米胶束对DTX和IR820的共协载能力可通过调节两嵌段共聚物mPEG-PCL和PCL-g-PEI-g-PEG的比例而进行调控。研究发现,PCL-g-PEI的引入,能够改变IR820在近红外区域的吸收峰,使其发生蓝移,且峰值吸收值降低。这就改变了IR820的光热转变效率,避免由于IR820介导的光热作用产生的过热作用而对正常组织造成的不可逆热损伤,由此实现了对肿瘤的温和热疗(mild PTT)。而PEI的存在对IR820的光动力治疗效果并不产生影响,这就为实现温和热疗和光动力治疗的协同作用提供了基础。


进一步地,由于乳腺癌细胞过表达p32蛋白(该蛋白在肿瘤细胞(表面及细胞内)、肿瘤相关淋巴细胞及组织等均呈现过表达),因此,我们将特异性靶向p32蛋白的Lyp-1配体修饰于纳米粒表面,通过Lyp-1配体的介导靶向作用,进一步提高了肿瘤细胞对载药纳米粒的特异性识别与摄取,增强抑瘤效果。经体外、体内研究结果表明,Lyp-1修饰增强了复合纳米胶束的肿瘤靶向递送能力,并通过联合PTT/PDT/化疗联合治疗作用有效抑制小鼠乳腺癌细胞的生长与转移。


图1 p32靶向特异性的多功能复合纳米胶束载药体系示意图


相关研究结果已发表于Biomaterials(Biomaterials. 2016,106: 119-133)


专家点评


杨志谋教授:多功能纳米复合递送体系是肿瘤联合治疗的理想载体,而构建多功能复合纳米递送体系策略的缺乏严重限制了它的开发。针对这一难点问题,钱志勇教授团队采用两种嵌段共聚物并通过调控它们配比的方式获得了可理想装载近红外染料IR820和化疗药物多烯紫杉醇的多功能纳米胶束体系。


在此基础上,进一步引入可靶向p32蛋白的多肽配体Lyp-1,显著增强了复合纳米胶束体系对肿瘤的靶向性,进而增强了抗肿瘤效果。研究团队通过体外细胞培养及在小鼠体内建立的乳腺癌模型对靶向纳米胶束体系的抗肿瘤结果进行了综合评价。结果表明配体序列的引入有效提高了纳米药物在肿瘤部位的富集,并增强抗肿瘤效果,且通过联合IR820介导的光热/光动力联合治疗,进一步有效抑制了小鼠体内肿瘤的生长,同时有效抑制了肿瘤转移。


该研究为抗肿瘤靶向纳米药物制剂的开发提供了新策略及新方法,对肿瘤靶向多功能纳米制剂的开发具有重要的指导意义和参考价值。



杨志谋教授,南开大学教授,国家杰出青年基金获得者。男,1978年出生,本科毕业于南京大学高分子系,博士毕业于香港科技大学化学系,师从徐兵教授,随后于斯坦福大学医学院从事博士后工作,2009年3月加入南开大学生命科学学院任教授,博士生导师。主要研究方向为多肽水凝胶的可控制备及生物医疗应用。在该研究领域发表SCI收录论文100余篇,论文他人SCI引用次数>6000次。获天津市自然科学一等奖(1/11),获青年拔尖、优秀青年基金和新世纪优秀人才等项目资助。2018年入选国家杰青。


作者投稿心得


课题研究前期准备阶段与体系设计是基于大量相关科技论文和前沿信息的阅读,再根据现有研究内容的不足加以创新,以求开发更加高效、低毒的靶向纳米体系。研究的难点是在复合体系的构建阶段,复合载体成分的最优比例、DTX/IR820的载药率等,及其对复合纳米胶束稳定性的影响需综合考虑,科学设计。投稿时我们还注重文章格式问题,应与拟投稿杂志的要求一致;语言问题,应熟练应用传统的英语用法,文章语言的连贯性和流畅性也是提高送审率的有效方法。


作者介绍


该研究由四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室钱志勇教授独立指导完成,四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室为完成单位,博士研究生李文婷和博士后彭锦荣为共同第一作者。谭立伟、吴静、史琨、曲莹、魏霞蔚等合作者在研究的体系设计、文章写作、数据分析等方面提供了大力支持。


通信作者


钱志勇,博士,四川大学华西医院肿瘤生物研究室/生物治疗国家重点实验室教授、博士生导师,国家杰出青年基金获得者、国家“万人计划”科技创新领军人才,中国医药生物技术协会纳米生物技术分会主任委员,担任Materials Express、J Biomed Nanotechnol等学术期刊主编,担任Chinese Chemical LettersJ Biological Engineering副主编。在纳米生物材料的构建及其在肿瘤治疗和组织修复中的应用进行了长期的研究,目前已经在Chem Soc RevAdv Function Mater, Adv SciACSNanoNano LettBiomaterials等学术期刊以通讯作者身份发表SCI论文100余篇。


第一作者



李文婷,药剂学博士研究生,四川大学华西第二医院主管药师。硕士博士就读于四川大学生物治疗国家重点实验室,师从钱志勇教授。目前主持国家自然科学基金青年基金1项、四川省卫生计生委科研项目1项,参与多项国家级重大科研课题的研究工作。累计在BiomaterialsApplied Materials TodayTheranostics等国际权威期刊发表SCI论文十余篇,以第一/共同第一作者身份发表SCI论文5篇,其中2篇影响因子>8分。


团队简介


四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室钱志勇教授团队


钱志勇教授2005 年到生物治疗国家重点实验室建立了纳米生物材料研究团队。本课题组致力于生物医药工程与纳米技术、材料学、医学、药学等多学科交叉领域的研究,构建新型纳米生物材料,探讨其在肿瘤治疗中和组织修复中的应用基础研究,以期望提高肿瘤治疗效果及降低药物毒副作用,促进受损组织的修复。团队带头人钱志勇教授承担了国家科技部、教育部、基金委等多个项目,获得了国家杰出青年基金、优秀青年基金资助,入选国家万人计划科技创新领军人才,为十一五863 重点项目召集人,为“四川省青年科技创新团队”带头人。


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本文编辑:汪文静

本文排版:陈红梅 张洪雪

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